Herausforderungen der HBOT-Forschung

Der Goldstandard in der Medizin ist die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie (RCT).
Das bedeutet, dass die Forscher nicht wissen, welche Gruppe die Behandlung erhält, die Patienten selbst nicht wissen, ob sie behandelt werden oder nicht (die Placebogruppe), und die Patientenkohorten so randomisiert werden, dass sie möglichst gleich sind, ohne potenzielle Störfaktoren (Alter, sozioökonomischer Status, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit usw.).

Einige Störfaktoren könnten sein: zu viele Kranke in einer Gruppe, zu viele ältere Menschen in einer Gruppe, zu viele Vertreter einer Krankheit in einer Gruppe – und so weiter.

RCTs haben jedoch auch ihre Tücken.

Man findet fast nie eine Studie (außer bei der spezifischen Intervention), die Ernährung und Lebensstil zwischen den Gruppen kontrolliert, und noch seltener den Mikrobiota-Gehalt zwischen den Gruppen. Wie steht es um die Sonneneinstrahlung? Wie viel Schlaf bekommen sie? Wie hoch ist der Hormonspiegel?

Wenn die Studie nicht gezielt nach diesen Daten sucht, wird sie keinen dieser Faktoren (plus 100 weitere) kontrollieren. Um alle Störfaktoren zu kontrollieren, die sich nicht leicht kontrollieren lassen (oder ohnehin nicht gemessen würden), streben Forscher zudem große Vergleichsgruppen an, idealerweise Tausende von Patienten in der Behandlungsgruppe und der Vergleichsgruppe.

Auf diese Weise gleichen sich all diese „anderen“ Störfaktoren wie von Zauberhand aus. Aber tun sie das wirklich? Die Antwort lautet: Vielleicht manchmal, aber definitiv nicht immer.

Wenden wir uns nun den klinischen HBOT-Studien zu:

Es ist SEHR schwierig, eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) in der Hyperbarmedizin durchzuführen, da die Patienten in Kammern behandelt werden müssen. Wenn eine Person in eine Kammer geht und die andere nicht, unterscheiden sich die Erfahrungen der beiden Gruppen und die Kriterien für randomisierte kontrollierte Studien werden nicht erfüllt.

Wenn es der HBOT-Gruppe besser geht und der Gruppe, die nicht in die Kammer gegangen ist, nicht, hat dann die Behandlung selbst geholfen? Oder hatte der Aufenthalt in der Kammer eine psychotherapeutische Wirkung?

Die meisten HBOT-Studien haben daher alle Behandlungs- und Placebogruppen in die Kammer gebracht, im Behandlungsarm jedoch nur die „aktive“ Behandlung (bzw. die untersuchte Behandlung) durchgeführt.

Placebo und Scheinbehandlung
Definitionsgemäß verwenden wir anstelle von Placebo den Begriff „Scheinbehandlung“, um eine Placebobehandlung zu beschreiben, wenn ein Eingriff erforderlich ist. Dies gilt für die Scheinbehandlungsgruppe in einer HBOT-Studie genauso wie für einen Patienten, der sich einer Scheinoperation am Knie unterzogen hat.

Im letzteren Beispiel werden beide Patienten in den Operationssaal gebracht. Die Behandlungsgruppe wird operiert. Die Scheinbehandlungsgruppe erhält einen Hautschnitt, jedoch keine Operation. Anschließend werden beide Patienten wieder zugenäht, sodass es aussieht, als hätten sie eine Operation gehabt. Anschließend werden die beiden Gruppen verglichen (Ergebnisse usw.).

Theoretisch ist dies das Ergebnis dieser HBOT-Studien: Eine Gruppe von Teilnehmern wird „behandelt“, während die andere Gruppe nur in die Kammer gesetzt und so getan wird, als ob sie behandelt würde. Aber so einfach ist es nicht!

In einer HBOT-Umgebung simuliert man den Druck, den man unter einer bestimmten Menge Meerwasser spürt. Während dieser Druck simuliert wird, spürt man das Druckgefühl in den Ohren.

Um eine echte „Scheinbehandlung“ zu gewährleisten, muss die „Scheingruppe“ die Druckveränderung ebenfalls spüren, um in der Kammer dasselbe Erlebnis zu haben.

Andernfalls verlässt der Scheinteilnehmer die Kammer und spricht, wie es viele tun, unweigerlich mit den Teilnehmern der Behandlungsgruppe, die die Druckveränderungen für die therapeutische Untersuchung erfahren. Stellen sie fest, dass ihre Ohren keinen Druck aufbauen, wissen sie sofort, dass sie zur Placebogruppe gehören, und vermasseln damit die gesamte Studie.

Um dies zu verhindern, vergleichen viele HBOT-Studien einen Patienten, der mit 100 % Sauerstoff unter Druck gesetzt wird und je nach Indikation eine Behandlungstiefe von 1,5 ATA bis 3,0 ATA (oder mehr) aufweist, mit einer „Scheinbehandlung“ von 1,3 ATA unter Verwendung von 21 % Sauerstoff unter Druck (Meeresspiegel).

Manchmal werden 1,1 ATA, 1,2 ATA verwendet, oder neuerdings wird der Druck der Patienten nach einer kurzen Behandlung bei 1,3 ATA wieder auf 1,1 ATA reduziert, um die Behandlung so scheinastisch wie möglich zu gestalten.

In anderen Studien wird derselbe Druck wie in der Behandlungsgruppe verwendet, lediglich die Stickstoff-Sauerstoff-Mischung wird so verändert, dass die Sauerstoffmenge, die der Scheingruppe bei gleichem Druck infundiert wird, einem geringeren Druck von üblicherweise etwa 1,3 ATA entspricht.

Druck und Physiologie
Und wie sieht es mit den direkten Auswirkungen von Druck auf die Physiologie aus? Selbst geringe Druckänderungen wirken sich direkt auf Blutgefäße und Zellwände aus, verursachen Scherspannungen und tragen direkt zur Energieproduktion auf Zellebene bei. Der Druck fördert wahrscheinlich auch den Blut- und Lymphfluss und unterstützt die Entgiftung.

Der Vergleich von 1,3 atm (21 % Sauerstoff) mit 2,0 atm (100 % Sauerstoff) ist daher keine Schein- vs. Behandlungsstudie. Er lässt sich eher als Vergleich zweier Dosen hyperbarer Therapie beschreiben, da beide die Physiologie verändern.

Dasselbe gilt für Studien, bei denen der gleiche Druck (z. B. 2,0 atm) verwendet, aber das Stickstoff-Sauerstoff-Gemisch verändert wird, um eine Behandlung/Scheintherapie zu ermöglichen. Dabei werden die massiven Auswirkungen von Druck auf den Kreislauf außer Acht gelassen! Hinzu kommt, dass der erhöhte Stickstoffgehalt in solchen Gemischen zu stärkeren Veränderungen des psychischen Zustands (Stickstoffnarkose) und zu einem Anstieg reaktiver Stickstoffspezies führen kann, die ebenfalls therapeutisch wirken können.

Zwei Möglichkeiten, Probleme mit randomisierten kontrollierten Studien (RCT) in HBOT-Studien zu lösen
Dieses Problem mit randomisierten kontrollierten Studien (RCT) in HBOT-Studien wird von vielen meiner Fachkollegen schon lange beschrieben. Es gibt eigentlich nur zwei Möglichkeiten, eine echte randomisierte kontrollierte Studie (RCT) in einer HBOT-Studie durchzuführen. Die erste besteht darin, die Patienten vollständig zu sedieren und an Beatmungsgeräte anzuschließen, sodass sie nicht wissen, ob sie behandelt werden oder nicht. Diese Patienten erhalten zusätzlich Röhrchen in den Ohren, um den Druckausgleich zu gewährleisten, da sie dazu nicht in der Lage sind.

Genau dieses Studiendesign wurde in einer Studie mit Patienten mit schweren traumatischen Hirnverletzungen umgesetzt, die nach dem Trauma auf eine neurologische Intensivstation eingeliefert wurden. Alle Patienten erhielten die Standardbehandlung, einschließlich der Bohrung von Hirnlöchern zur Druckentlastung. Die Patienten, die eine HBOT erhielten, waren sediert, an Beatmungsgeräte angeschlossen und erhielten Paukenröhrchen. Natürlich bemerkten sie dies während der Studie nicht.

Ich würde argumentieren, dass es wahrscheinlich eine andere Möglichkeit gibt, eine randomisierte kontrollierte Studie durchzuführen, die ohne Intubation und Sedierung auskommt, aber definitiv Paukenröhrchen benötigt. Sowohl die Behandlungs- als auch die Scheingruppe würden die Röhrchen erhalten, und beide würden den Behandlungsdruck nicht mehr spüren. Somit wären sie gleich, solange die Scheingruppe zusätzlich ein „Geräusch“ in der Kammer hatte, das die auftretenden Druckänderungen repräsentierte.

Dieses Studiendesign wurde jedoch nie umgesetzt, da jede genehmigte Studie von einem sogenannten Institutional Review Board (IRB) genehmigt werden muss. Das ist gut so, denn es verhindert, dass Menschen verrückte Dinge tun, wie sie wochenlang hungern zu lassen oder ihnen den Schlaf zu entziehen, bis sie psychotisch werden (ja, beide Studien wurden Mitte des 20. Jahrhunderts durchgeführt!).

Das Problem mit Paukenröhrchen ist, dass die Wahrscheinlichkeit gering ist, dass die Empfänger nach dem Einsetzen ein schlechteres Hörvermögen haben. Der Eingriff selbst kann bei Erwachsenen ohne Sedierung in der Praxis durchgeführt werden. Der mögliche leichte Hörverlust verhinderte jedoch dies als praktikable Studienstrategie, außer in einigen mildernden Umständen wie einem schweren Schädel-Hirn-Trauma.

Leider verwendeten viele der als randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), insbesondere solche, die sich mit der Frage beschäftigten, ob eine HBOT mit leichtem oder niedrigem Druck bei neurologischen Verletzungen hilfreich sein könnte, das oben beschriebene Scheinkonzept und fielen negativ aus, d. h. „alle fühlten sich besser“ und wurden daher als Studien interpretiert, die zeigten, dass HBOT nicht wirkte, anstatt zu untersuchen, was sie wirklich waren: HBOT-Dosierungsstudien!

Dies traf auf mehrere Studien zu Schädel-Hirn-Traumata zu, für deren Durchführung das Militär Millionen von Dollar ausgab. In allen Studien ging es allen Gruppen besser. Auch den Scheingruppen ging es besser (alle erhielten Druck und/oder bekamen mehr Sauerstoff in den Kreislauf). Auch den Behandlungsgruppen ging es besser. Der Unterschied in den Verbesserungen war jedoch nicht statistisch signifikant, was dazu führte, dass das Militär den Einsatz von HBOT bei traumatischen Hirnverletzungen vollständig ablehnte. Es gibt weiterhin große Bemühungen, Veteranen HBOT zuzuführen, doch diese Bemühungen wurden durch die irreführenden Ergebnisse dieser Studie behindert.

Einige HBOT-RCTs funktionieren
Die RCT ist bei nicht-neurologischen HBOT-Indikationen nicht tot. Es gibt viele RCTs, beispielsweise bei Strahlenschäden oder diabetischen Fußgeschwüren, die eine Scheinbehandlungstiefe und 21 % Sauerstoff mit einer Hochdruck-HBOT bei 2,0 oder 2,4 ata mit 100 % Sauerstoff vergleichen. Letztere bietet enorme Vorteile gegenüber ersterer.

Lösungen
Aufgrund der Probleme mit RCTs führten viele Forscher, allen voran die Israelis, erstmals das Konzept der Crossover-RCT für HBOT-Studien ein. Bei dieser Art von Studie wird jeder Patient mit der entsprechenden Intervention behandelt, jedoch zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Die Gruppen werden randomisiert und demografisch und hinsichtlich der jeweiligen Behandlung gematcht. Beispielsweise hatten alle Studienteilnehmer zwischen sechs Monaten und drei Jahren vor Studienbeginn einen Schlaganfall erlitten. Die Patienten werden dann wie oben beschrieben gematcht.

Sobald die Patienten zugeordnet sind, erhalten sie die gleichen Interventionen, jedoch zu unterschiedlichen Zeitpunkten, und durchlaufen gleichzeitig die gleichen Tests. Ein gutes Beispiel ist die israelische Schlaganfallstudie.

Zum Zeitpunkt 0 erhält jeder Patient eine SPECT-Untersuchung des Gehirns (siehe Kapitel bla zur Überwachung der Behandlungsergebnisse). Anschließend erhält die erste Behandlungsgruppe (genannt A) 40 HBOT-Sitzungen über zwei Monate. Behandlungsgruppe A (die ebenfalls die SPECT-Untersuchung erhielt) erhält keine HBOT.

Nach zwei Monaten erhalten sowohl Gruppe A als auch Gruppe B erneut SPECT-Untersuchungen, und die Gruppen wechseln. Gruppe B erhält dann 40 HBOT-Behandlungen.

Nach 40 Behandlungen in Gruppe B erhalten sowohl Gruppe A als auch Gruppe B erneut SPECT-Untersuchungen, um den Behandlungsfortschritt zu beurteilen. Im Grunde wechselt Gruppe B von der Placebogruppe zur Behandlungsgruppe.

In diesen Crossover-Studien konnten die Israelis die Wirksamkeit von HBOT bei traumatischer Hirnverletzung, Schlaganfall, Fibromyalgie, Alzheimer und einer Reihe weiterer Erkrankungen sehr erfolgreich nachweisen.

In jüngeren Studien wird der Blutdruck von Patienten nach einer kurzen Behandlungsdauer von 1,3 ATA wieder auf 1,1 ATA gesenkt, um die Behandlung so shamtastisch wie möglich zu gestalten, also so inert wie möglich. Diese Studien haben sich als vielversprechend erwiesen, selbst bei einigen Indikationen, die das zentrale Nervensystem betreffen.

Fazit
So, da haben Sie es. Es ist ziemlich schwierig, eine echte randomisierte, placebokontrollierte Studie mit HBOT durchzuführen, und die in den meisten Studien verwendeten „Scheinbehandlungen“ bestehen in Wirklichkeit nur aus einer niedrigeren HBOT-Dosis und sind nicht inert, wie es bei Scheinbehandlungen in klinischen Studien der Fall sein soll.

Dieses Studiendesign stellt bei neurologischen Indikationen eine erhebliche Herausforderung dar, vor allem aufgrund der höheren Empfindlichkeit von Gehirn und zentralem Nervensystem gegenüber Sauerstoff und Druck. Daher ist es sehr schwierig, einen Unterschied zwischen der Behandlungsgruppe mit 1,5 ATA und 100 % Sauerstoff und der „Scheinbehandlungsgruppe“ mit 1,3 ATA und 21 % Sauerstoff festzustellen, insbesondere in sehr kleinen Studien.

Und genau hier liegt die letzte Einschränkung von HBOT-Studien: das Geld. HBOT-Studien sind teuer, und es gibt kaum Anreize dafür. Der Grund ist einfach: Sauerstoff- oder HBOT-Behandlungen sind nicht patentierbar, sodass am Ende der klinischen Studie kein Medikament oder keine Intervention existiert, das vermarktet werden und Milliarden einbringen könnte. Die perversen Anreize unseres Gesundheitssystems in Aktion, meine Damen und Herren!